诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖 、物理学奖的高冷 ，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们 的贡献 。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达 、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖 的科学家） 。

　　一、夏普莱斯 ：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献 。

　　今年 ，他第二次获奖的「点击化学」 ，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经 是手性催化领军人物 的夏普莱斯 ，发现了传统生物药物合成 的一个弊端。

　　过去200年 ，人们主要在自然界植物 、动物 ，以及微生物中能寻找能发挥药物作用 的成分 ，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物 。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大 的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建 的难度也在指数级地上升 。

　　虽然有的化学家， 的确能够在实验室构造出令人惊叹 的分子 ，但要实现工业化几乎不可能 。

　　有机催化 是一个复杂 的过程 ，涉及到诸多的步骤 。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少 的副产品。在实验过程中 ，必须不断耗费成本去去除这些副产品 。

　　不仅成本高 ，这还是一个极其费时 的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物 。

　　为了解决这些问题 ，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」 的概念[4]。

　　点击化学 的确定也并非一蹴而就 的，经过三年 的沉淀 ，到了2001年 ，获得诺奖的这一年 ，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」 。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子 ，来合成复杂的大分子 。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也 是来自大自然 的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力 的化学家 ，它通过少数 的单体小构件，合成丰富多样 的复杂化合物 。

　　大自然创造分子 的多样性 是远远超过人类的，她总是会用一些精巧 的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程 ，人类 的技术比起来 ，实在 是太粗糙简单了 。

　　大自然 的一些催化过程 ，人类几乎 是不可能完成 的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了 ，恰恰 是卡在了大自然设下 的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想 ，既然大自然创造 的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然 ，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体 。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键 的构建可能十分困难 。但直接用大自然现有 的 ，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂 的化合物 。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定 的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6] ：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础 的合成方法。

　　他 的最终目标， 是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性 ，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」 的工作 ，建立在严格 的实验标准上 ：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好 是水)，且容易移除

　　可简单分离 ，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法 ，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子 ，并在2002年 的一篇论文[7]中指出 ，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应 是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应 ，轻松地连接不同的分子 。

　　他认为这个反应 的潜力是巨大的 ，可在医药领域发挥巨大作用 。

　　二 、梅尔达尔 ：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯 的直觉 是多么地敏锐，在他发表这篇论文 的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就 是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应 的研究发现之前 ，其实与“点击化学”并没有直接 的联系。他反而 是一个在“传统”药物研发上 ，走得很深 的一位科学家 。

　　为了寻找潜在药物及相关方法 ，他构建了巨大 的分子库 ，囊括了数十万种不同的化合物 。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用 的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时 ，发生了意外，炔与酰基卤化物分子 的错误端（叠氮）发生了反应 ，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑 是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分 的化学构件 。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品 。而这个意外过程，在铜离子 的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇 ，并促使铜催化 的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛 的点击化学反应 。

　　三 、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分 ，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位 ，在“点击化学”构图中 ，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时 ，也提到 ，她把点击化学带到了一个新的维度 。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内 ，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的 。

　　这便是所谓 的生物正交反应，即活细胞化学修饰 ，在生物体内不干扰自身生化反应而进行 的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门 ，其实最开始也和“点击化学”无关 。

　　20世纪90年代，随着分子生物学 的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行 。

　　然而位于蛋白质和细胞表面 ，发挥着重要作用 的聚糖，在当时却没有工具用来分析 。

　　当时 ，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结 的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发 ，她打算在聚糖上面添加可识别 的化学手柄来识别它们 的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内 的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳 的化学手柄 。

　　巧合是，这个最佳化学手柄 ，正 是一种叠氮化物 ，点击化学 的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经 是划时代 的 ，但她依旧不满意 ，因为叠氮化物 的反应速度很不够理想。

　　就在这时 ，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性 ，她必须想到一个没有铜离子参与 ，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年 ，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后 ，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成） ，由此成为点击化学 的重大里程碑事件 。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更 是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖 ，从而可以保护肿瘤不受免疫系统 的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖 的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护 。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译 ，看起来很晦涩难懂，但其实背后 是很朴素 的原理。一个 是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻 的领域 ，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

为二十大动员，习近平再释中共前行姿态与行动逻辑******

　　(近观中国)为二十大动员 ，习近平再释中共前行姿态与行动逻辑

　　中新社北京7月28日电 (记者 黄钰钦 李京泽)7月26日至27日 ，中国省部级主要领导干部“学习习近平总书记重要讲话精神 ，迎接党的二十大”专题研讨班在北京举行 ，中共中央总书记、国家主席 、中央军委主席习近平在开班式上发表重要讲话 。

　　在这次以“迎接党 的二十大”为重要主题的专题研讨班上，习近平深刻阐释了新时代坚持和发展中国特色社会主义 的重大理论和实践问题 ，阐明了未来一个时期党和国家事业发展 的大政方针和行动纲领。接受中新社记者采访的中共党建学者认为 ，此次会议 是党代会前 的一次重要吹风会 ，面向党内关键少数，习近平为即将召开的中共二十大作全面动员和部署，在统一思想凝聚共识 的同时，也对外传递出中共未来 的前行姿态与行动逻辑。

　　即将召开 的党 的二十大 ，是在进入全面建设社会主义现代化国家新征程的关键时刻召开 的一次十分重要 的大会 ，将科学谋划未来5年乃至更长时期党和国家事业发展的目标任务和大政方针。外界注意到，关于中共二十大，习近平用三个“事关”强调大会的重要性 ：事关党和国家事业继往开来，事关中国特色社会主义前途命运，事关中华民族伟大复兴 。他还强调，新征程上 ，全党必须高举中国特色社会主义伟大旗帜 ，坚持以马克思主义中国化时代化最新成果为指导，坚定中国特色社会主义道路自信、理论自信、制度自信、文化自信，坚定不移推进中华民族伟大复兴历史进程。

　　“这一为二十大定调 的表述具有明确 的指向作用 ，也正好回答了中国共产党在新征程上举什么旗、走什么路 、以什么样 的精神状态、朝着什么样 的目标继续前进等关键性问题 。”中央党校(国家行政学院)教授张希贤表示。

　　从中共十八大开始，中国特色社会主义进入新时代 。凡是过往，皆为序章 。在专题研讨班上 ，习近平详细阐述过去5年工作和新时代10年 的伟大变革 。他指出，新时代10年的伟大变革，在党史 、新中国史、改革开放史 、社会主义发展史、中华民族发展史上具有里程碑意义 。在总结十九大以来的5年时，他表示“极不寻常 、极不平凡” 。

　　这8个字里，饱含社会 的共鸣：千年小康与百年中共“相遇”，绝对贫困全面消除 ；当新冠肺炎疫情突如其来，“人民至上 、生命至上”理念具体可感 ；面对国际局势急剧变化 ，国家尊严和核心利益在斗争中得以维护……有评论指出，一件件具体 的事件串联起每个人的共同记忆，共同构建起全党全国面对未来的信心。

　　在中共历史中 ，党代会不仅是对一段时间内事业的总结 ，也 是谋划未来的思想动员会。在讲话中，习近平向全党明确二十大将要解决 的关键问题，“要对全面建成社会主义现代化强国两步走战略安排进行宏观展望”，“重点部署未来5年 的战略任务和重大举措” 。

　　回溯过去 ，中共十九大对全面建成社会主义现代化强国作出分两步走 的战略部署。如今，面向第二个百年奋斗目标，未来5年将 是全面建设社会主义现代化国家开局起步 的关键时期 。习近平强调 ，搞好这5年 的发展对于实现第二个百年奋斗目标至关重要。

　　“在实现中国式现代化 的过程中 ，如何科学谋划未来5年乃至更长时期党和国家事业发展的目标任务和大政方针 ，将是党 的二十大面临的关键任务。”中央党史和文献研究院原院务委员陈晋指出 ，习近平总书记对于国际国内大势 的分析表明，党的二十大对两步走的战略安排在步骤上会更加具体 ，并将研究提出解决问题 的新思路、新举措 。

　　当前，世界百年未有之大变局加速演进 ，在全面建设社会主义现代化国家 的道路上 ，未来的风险与挑战同样“风高浪急” ，复杂性严峻性前所未有。对于一个百年大党而言 ，在未来道路上应保持何种前行姿态？对此 ，习近平在开班式上明确指出，必须永葆“赶考” 的清醒和坚定 。

　　“面对执政考验 、改革开放考验、市场经济考验 、外部环境考验等具体挑战 ，全面从严治党永远在路上，时刻不能放松。”清华大学马克思主义学院特聘教授杨金海指出，这场重要会议上，习近平总书记将党建问题摆在更加突出位置，向外界明确传递出中共面向未来 的“赶考”姿态，这一清醒认识将为全面建设社会主义现代化国家提供坚实政治保障。

　　中国社会科学院马克思主义研究院副院长龚云进一步表示，这一前行姿态充分揭示了中国共产党的自信和自觉，表明中国共产党在新 的征程上将继续勇于自我革命 ，推进全面从严治党向纵深发展 ，永葆马克思主义政党本色 。

　　更重要的 是 ，无论是对过往的总结，还是对未来的展望 ，党建专家认为其背后都体现出一个共同的行动逻辑 ：为了人民。在讲话中，习近平特别强调，“前进道路上，全党要坚持全心全意为人民服务 的根本宗旨”，“始终同人民同呼吸、共命运、心连心” 。

　　张希贤分析指出 ，中国共产党 的根基在人民 ，力量在人民 。从“以人民为中心”到“人民至上”，从“江山就是人民，人民就是江山”到“一切为了人民”，“人民”二字 是中国共产党在不同阶段行为的出发点和落脚点，为人民服务的主线一以贯之 。

　　“人民对美好生活的向往就 是中国共产党 的奋斗目标，为中国人民谋幸福 、为中华民族谋复兴 是党的初心使命。”杨金海认为 ，“在新征程新起点上，中国共产党前行姿态与行动逻辑和奋斗目标 、初心使命相互映照，始终如一。”(完)